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2018年年初，6名科學家在《科學》雜志上聯名發(fā)表題為《基因療法時代的來臨》的文章，回顧了近50年來基因療法的發(fā)展，并對基因療法的未來表示了樂觀的態(tài)度并預言下藥物發(fā)展的下一個階段將是基因療法的時代。
隨著幾個標志性的基因療法獲批， 越來越多的藥企加入了這個研發(fā)競爭。現在有超越2500個基因療法正在進行臨床試驗，值得一提的是，基因療法現已超越抗體成為現在第二大在研藥物類別，僅次于傳統(tǒng)的化學藥物。
基因療法面對罕見病有其*的優(yōu)勢：80%的罕見病是由單基因突變引起的，而傳統(tǒng)的療法只能控制癥狀，無法觸及病因的根本。基因療法的出現，給罕見病患者帶來了治愈疾病的新希望。
1基因療法的工具箱：載體和平臺日趨豐富
工欲善其事，必先利其器。修復“壞掉”的基因，沒有趁手的工具是不行的。基因療法常用的兩種治療手段是 in vivo（體內）和ex vivo （離體）。In vivo像是把修復工具直接注入體內，ex vivo則是把病人的細胞（常為免疫細胞或干細胞）取出來，修好后再給病人回輸。而用來傳遞修復信息的方法，我們稱為載體。
載體的種類多種多樣，可以分為非病毒類載體和病毒類載體。非病毒載體包括裸露DNA，脂質體或者高聚物包被的DNA，以及多種物理和化學ex vivo的轉染技術，機理和使用組織各不相同 。
病毒載體則是利用了病毒天然的感染人類的能力，將需要的基因裝載到病毒里，投遞到細胞或者人體中，而這也是人類馴化這些遠比我們古老的微生物的過程。目前使用的病毒載體，諸如腺病毒（AdV）、腺相關病毒（AAV）、單純皰疹病毒（HSV）、慢病毒等，往往是經過基因改造的病毒，它們變得更溫和，急性毒性和遺傳毒性都大大降低。這些病毒特性各異，可以根據不同的需求來選擇。
病毒載體作為基因補充是非常理想的載體，但是如果想修正錯誤的基因，那么病毒載體多少有些力不從心。因此基因編輯平臺也被基因療法寄予厚望。
早先科學家使用鋅指核酸酶（ZFNs）來編輯基因，但是該技術需要根據不同的序列設計不同的酶，技術門檻高，限制了其實用性。2009年，轉錄激活因子核酸酶技術（TALENs）誕生，提供了更簡單的設計方案。之后的CRISPR/Cas9系統(tǒng)更是讓基因編輯得到質的普及。
盡管基因編輯技術還面臨一些安全和效率的問題，但這個領域的快速發(fā)展還是讓科學家和投資人充滿信心。
2天價基因療法能否值回票價？
30萬！65萬！75萬！85萬！100萬！對，還是美元！
你并非處在一個拍賣場，以上只是現有罕見病基因療法的報價。藥物研發(fā)因其高風險高投入，新藥價格昂貴可以理解，基因療法的出現則*顛覆了傳統(tǒng)藥物的定價策略。2016年5月，GSK的Strimvelis (干細胞基因編輯回輸療法) 歐洲獲批用于治療腺苷脫氨酶（ADA）缺乏性重度聯合免疫缺陷癥（ADA-SCID）批準，定價65萬美元。同年9月Sarepta Therapeutics的反義核苷酸藥物Exondys51 被FDA批準治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD），該藥物花費為每年30萬美元。
2017年12月，FDA批準Biogen公司的反義核苷酸藥物Spinraza，用于用于治療成人及兒童脊髓型肌萎縮（SMA）, 該藥物年治療費用為75萬美元，之后每年需要35.5萬美元的花費。Spark Therapeutics的Luxuturna也與同月獲批，用于治療由RPE65基因突變引起的視力問題，85萬美元的治療費用只可注射一只眼睛。
然而對患者而言，基因療法可能是奇跡的出現，生命的轉機。患有ADA-SCID的兒童因為先天免疫缺陷，無法對抗病原體的入侵，故只能生活在特制的隔絕塑料罩中，因此被稱為“泡泡寶寶”。
GSK的Strimvelis首先從患者的骨髓中取出CD34干細胞，通過轉導將一個正常拷貝的ADA基因導入干細胞，然后將干細胞重新導入患者體內，從而在體內產生ADA酶，有望使患者過上正常的生活。該療法在過去18個患兒身上試驗，15名被*治愈。
SMA是一種罕見遺傳病，患者出生就患有基因突變引起的神經元喪失，導致無法控制肌肉運動，終肌肉萎縮，失去行動甚至呼吸的能力。2014年Camille的父母發(fā)現她無法直立，隨后被診斷為SMA。在接受了Spinraza的治療以后，Camille的病情得到了良好的控制，甚至可以自由走動，并在臉書上更新自己的治療狀態(tài)。
3結言
面對罕見病基因療法的定價，我們似乎無法用傳統(tǒng)的藥物定價策略來衡量。天平的兩端，一端是藥物研發(fā)的可持續(xù)性發(fā)展，另一端是患者的強烈需求，如何平衡，很多時候只能交給市場。另一款UniQure公司獲批的基因療法Glybera，因為在歐洲100萬美元的定價少有人問津而黯然退出市場。盡管如此，越來越多基因療法的成功定將使患者受益。
國內罕見病政策的一路綠燈，勢必會刺激新一波的研發(fā)熱情，而海外成熟基因療法的引進則是快速度造福患者的捷徑。9月，美柏醫(yī)健，攜手海外前沿的基因療法企業(yè)，在波士頓等您，一起迎接這場2018年生物技術的盛宴！
參考資料：罕見病基因療法產業(yè)圖譜
本期作者：任曉遠
（轉化醫(yī)學網）
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