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肺癌是常見癌癥之一，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。肺癌的兩種組織學(xué)亞型為NSCLC和SCLC，其中NSCLC包含80%以上的肺癌，如腺癌，鱗狀細胞癌和大細胞癌。外泌體是起源于大多數(shù)細胞的小囊泡，廣泛分布于生物體液，如唾液，血漿，尿液和母乳中。外泌體能夠通過轉(zhuǎn)移其內(nèi)含物，如RNA（mRNA和非編碼mRNA），DNA（mtDNA，ssDNA和dsDNA），蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，實現(xiàn)細胞-細胞通訊。這種通訊影響受體細胞的生理學(xué)過程，并可能參與病理狀態(tài)，如癌癥。
衍生自腫瘤細胞的外泌體稱為腫瘤衍生外泌體（TEX）。TEX是腫瘤和宿主細胞之間細胞內(nèi)通訊的主要機制，并且使癌細胞能夠調(diào)節(jié)自身周圍環(huán)境，以利于腫瘤發(fā)生和進展。TEX含有多種不同的免疫刺激和免疫抑制因子，這些因子支持受體細胞的細胞重編程。TEX可能通過形成轉(zhuǎn)移前生態(tài)位以及引導(dǎo)擴散的腫瘤細胞至潛在的轉(zhuǎn)移部位來驅(qū)動轉(zhuǎn)移。相反，TEX還可以通過調(diào)節(jié)NK細胞上的殺傷細胞凝集素樣受體K1（KLRK1或NKG2D）的表達誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而影響其功能。
TEX在肺癌微環(huán)境中的作用
腫瘤微環(huán)境由基于腫瘤起源，具有多種特質(zhì)的不同成分組成，其中豐富的成分為癌細胞，免疫細胞，細胞外基質(zhì)和基質(zhì)組織。腫瘤微環(huán)境的分子和細胞通過調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng)，決定腫瘤良惡性。TEX含有刺激性和抑制性成分，參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和腫瘤相關(guān)成纖維細胞的功能，并且在血管生成中起關(guān)鍵作用。
腫瘤衍生外泌體與免疫反應(yīng)
免疫系統(tǒng)對癌癥結(jié)果具有重要影響。免疫系統(tǒng)可以摧毀癌細胞，抑制腫瘤生長，支持慢性炎癥，并抑制引起腫瘤進展的抗腫瘤免疫力
NK細胞
肺癌細胞相關(guān)TEX含有miR-21和-29a，二者均與免疫細胞表面細胞內(nèi)toll樣受體（TLR）結(jié)合，從而觸發(fā)促轉(zhuǎn)移炎性反應(yīng)。
NK中，C型凝集素樣受體NKG2D作為活化受體，觸發(fā)表達其配體的癌細胞毒性。低氧腫瘤細胞源性TEX通過將轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1傳送至NK細胞，并隨后減少NKG2D表達來抑制NK細胞的功能。TEX衍生miR-23a可以直接靶向CD107a-一種保護NK免受顆粒降解的分子。
腫瘤衍生外泌體也可以下調(diào)NK上NKG2D表達，這將導(dǎo)致受體脫敏和內(nèi)化，并降低NK細胞的活性。TEX還可能通過其他機制降低NK活性，如白細胞介素（IL）-2介導(dǎo)的通路下調(diào)，抑制穿孔素或細胞周期蛋白D3產(chǎn)生以及引發(fā)NK介導(dǎo)的細胞溶解失敗的 (Jak)3活化。
DC與MDSC
*，腫瘤微環(huán)境可以“馴化”DC以促進腫瘤發(fā)展。TEX穿梭在信號分子和腫瘤抗原中，在細胞-細胞通訊中發(fā)揮重要作用。
近80%分離自肺癌活檢組織的外泌體含有EGFR，EGFR可能誘導(dǎo)致耐受性DC和調(diào)節(jié)性T細胞，終導(dǎo)致腫瘤抗原特異性CD8+細胞受抑制。TEX還可以防止DC成熟和功能。黑色素瘤和結(jié)直腸癌中，TEX促進CD14+單核細胞分化為MDSC，而不是DC。MDSC是人和小鼠骨髓細胞不成熟群體，在腫瘤中擴展，具有強烈的抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答作用。TEX與單核細胞相互作用，引起單核細胞表型，其主要特征為共刺激分子未上調(diào)，CD14表面表達不變，人類白細胞抗原-DR表達降低。總之，TEX將單核細胞分化為DC，并促進維持不成熟的單核細胞狀態(tài)。這些細胞自發(fā)地分泌免疫抑制性細胞因子，如TGF-β和前列腺素E2（抑制T細胞增殖和抗腫瘤功能）。
然而，體內(nèi)總效應(yīng)可能很復(fù)雜。小鼠靜脈注射TEX引起MDSC累積，炎性介質(zhì)，如IL-6和VEGF產(chǎn)生顯著增加。另一方面，MDSC累積使免疫抑制性因子產(chǎn)生增加。這兩個過程均導(dǎo)致腫瘤進展。TEX表面上的熱休克蛋白72（HSP72）可能觸發(fā)MDSC中STAT3活化，并產(chǎn)生自分泌IL-6。
腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）
腫瘤相關(guān)巨噬細胞是腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)血管生成，侵襲，轉(zhuǎn)移以及腫瘤基質(zhì)中免疫抑制性的主要調(diào)節(jié)因子。腫瘤進展期間，循環(huán)單核細胞和其它炎性淋巴細胞被募集至腫瘤組織中，并改變腫瘤微環(huán)境。單核細胞是TAM的前體，TEX在單核細胞存活和腫瘤炎性生態(tài)位內(nèi)TAM生成中起關(guān)鍵作用。TEX通過傳遞功能性受體酪氨酸激酶觸發(fā)單核細胞中的促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，進而抑制凋亡相關(guān)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶。
TEX表面上的Hsp72和棕櫚酰化蛋白也調(diào)節(jié)TLR信號傳導(dǎo)和TAM的功能。因此，TEX通過TLR2，觸發(fā)NF-kB信號通路促進促炎性細胞因子分泌。TEX介導(dǎo)腫瘤細胞與TAM之間的串擾，TEX與TAM衍生外泌體之間相互作用維持炎性生態(tài)位內(nèi)TAM存活。肺癌中，TAM與腫瘤細胞相互作用引起腫瘤進展。TAM釋放的外泌體對于癌癥進展也很重要。腫瘤微環(huán)境中外泌體的不同機制強化了外泌體作為癌癥進展主要參與者的作用。
調(diào)節(jié)性T細胞與調(diào)節(jié)性B細胞
TEX通過TGF-β和IL-10依賴性機制促進Treg和Breg增殖，從而增加它們對細胞凋亡的抗性。腫瘤衍生外泌體誘導(dǎo)CD4+CD25陰性T細胞轉(zhuǎn)化為CD4+CD25高FOXP3+ Treg細胞。TEX含有表面CD39和CD73，直接將膜束縛CD73傳遞至CD39+細胞，并通過產(chǎn)生胞外腺苷負調(diào)節(jié)T細胞功能，從而降低局部免疫力。TEX還誘導(dǎo)常規(guī)CD4+T (Tconv)表面上CD69丟失，導(dǎo)致其功能下降。調(diào)節(jié)性B細胞是介導(dǎo)免疫耐受的免疫抑制性B細胞亞群。Breg產(chǎn)生IL-10，IL-35，TGF-β，PD-L1和IL-21等分子，并誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生，從而通過抑制促炎細胞因子預(yù)防免疫病理事件。
TEX在肺癌EMT中的作用
上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是上皮細胞獲取間充質(zhì)細胞特性的過程。在此過程中，上皮細胞失去了細胞極性和粘附特性，獲取運動特性。這使得上皮細胞遷移至允許轉(zhuǎn)移和腫瘤進展的遠端部位。EMT在為癌細胞提供干細胞方面也很重要。分離自晚期肺癌患者血清的TEX含有高水平波形蛋白，TEX可以誘導(dǎo)受體人支氣管上皮細胞中的EMT。肺癌中，波形蛋白通過調(diào)節(jié)VAV2–Rac1通路，修飾粘著斑激酶活性來改變癌細胞粘附作用。miR-23a介導(dǎo)TGF-β誘導(dǎo)的A549細胞EMT。
TEX在肺癌血管生成中的作用
血管生成對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，受不同機制和血管生成因子調(diào)節(jié)。外泌體在血管生成中起關(guān)鍵作用。缺氧是腫瘤微環(huán)境的標志之一，TEX在缺氧條件下的變化使得它們能夠通過血管生成緩解腫瘤微環(huán)境的應(yīng)激狀態(tài)。TEX相關(guān)miR-23a攝取能夠靶向脯氨酰羥化酶1和2（PHD1和2），導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-1α累積以及血管生成增強。
金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）-1是強烈支持肺癌進展的因子，在PI3K/Akt/HIF-1通路控制下，TIMP-1過度表達誘導(dǎo)了肺腺癌細胞及其衍生外泌體中致瘤性miR-210表達。反之，這些細胞釋放的TEX下調(diào)EC中的Ephrin A3并促進血管生成。
肺癌轉(zhuǎn)移與TEX
轉(zhuǎn)移所需的主要步驟是形成轉(zhuǎn)移前生態(tài)位，轉(zhuǎn)移部位不是隨機的，而是在轉(zhuǎn)移開始之前，腫瘤細胞被修飾后選擇的。相反，轉(zhuǎn)移生態(tài)位在CTC到達時開始并形成。TEX在轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。黑色素瘤衍生TEX在原發(fā)性腫瘤形成和肺轉(zhuǎn)移中很重要。另外，TEX還可以將癌基因MET從黑色素瘤細胞轉(zhuǎn)移至BM祖細胞，從而促進轉(zhuǎn)移。外泌體靶細胞選擇通過它們表面黏附分子確定。腫瘤衍生外泌體表面特異性整合素譜直接將它們引導(dǎo)至特定器官，從而驅(qū)動轉(zhuǎn)移性親器官性。骨骼是導(dǎo)致溶骨性病變的NSCLC的常見轉(zhuǎn)移部位。肺是許多轉(zhuǎn)移性原發(fā)腫瘤的共同靶點，這種組織特異性轉(zhuǎn)移背后的確切分子機制尚未*了解。
TEX作為生物標志物及肺癌治療
生物標志物作為機體特定生理或生物狀態(tài)指標，可用于區(qū)分正常或致病狀態(tài)以及治療反應(yīng)。生物標志物可能是癌癥進展，復(fù)發(fā)風險或治療療效的預(yù)后和預(yù)測性標志物。大量研究表明外泌體可能是肺癌“液體活檢”的生物標志物。
TEX標志物可能較傳統(tǒng)活檢方法更具靈敏度和特異性。研究人員檢測了肺癌衍生外泌體的標志物，如蛋白質(zhì)和非編碼RNA。一項以276例NSCLC患者血漿外泌體膜上附著的49種蛋白質(zhì)為研究對象的分析表明，某些蛋白，如NY-ESO-1可能與存活顯著相關(guān)。NSCLC患者血清外泌體miRNA微陣列分析表明，肺癌復(fù)發(fā)的患者miR-21和miR-4257顯著上調(diào)。
肺癌患者中兩種腫瘤抑制相關(guān)miRNA（即miR-51和miR-373）外顯子表達降低，并且這種降低與預(yù)后不良有關(guān)。另外，也有研究報道了其他可作為肺癌治療反應(yīng)標志物的外泌體miRNA，如miR-208a和miR-1246分別與p21和DR5 mRNA結(jié)合以促進腫瘤生長和對放療的抗性。CD171和CD151以及tetra-spanin 8也被認為是NSCLC的潛在診斷生物標志物。
外泌體是向目標器官傳遞藥物和核酸的合適媒介，其在癌癥治療中具有很大的潛力。例如，外泌體運行于腫瘤特異性抗原，也可以作為抗癌疫苗。由于TEX吸收具有親器官性，并通過整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)發(fā)揮作用，因此通過誘餌肽阻斷整聯(lián)蛋白可能是抑制外泌體融合和攝取，從而阻斷腫瘤進展的良好策略。
肺癌免疫治療方法之一依賴于阻斷T細胞活化的負調(diào)節(jié)物，如PD-1和PD-L1以及腫瘤微環(huán)境中的炎性信號。另一種方法，如阻斷外泌體釋放或抑制腫瘤微環(huán)境中外泌體介導(dǎo)的細胞串擾可能適合抑制有利腫瘤微環(huán)境的發(fā)展。另一方面，外泌體可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境內(nèi)的抗炎信號，這可以有效增強肺癌免疫治療療效。
總之，外泌體可能用于癌癥診斷和治療。由于其*的生物學(xué)特性，如特異性靶向，小尺寸，穿梭信號傳導(dǎo)和生物分子，以及穿越生物屏障的能力；外泌體可作為診斷性生物標志物，用于藥物傳遞以及腫瘤免疫治療。然而，仍需進一步研究來解決外泌體生物學(xué)局限性，以便將基于外泌體的技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。(生物谷）
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